Um zu beurteilen, ob die Behandlung mit Metronidazol während der Schwangerschaft mit Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht oder schweren angeborenen Anomalien verbunden ist, führten wir Diagramme und eine Analyse elektronischer Daten einer Kohorte von Frauen durch, die in einem städtischen Krankenhaus des Staates New York entbinden. Von 2.829 Alleinerziehenden/Mutter-Paaren wurden 922 (32,6 %) Mütter aus klinischen Gründen mit Metronidazol behandelt, 348 (12,3 %) während des ersten Trimenons der Schwangerschaft und 553 (19,5 %) im zweiten oder dritten Trimenon. Es gab 333 (11,8 %) Frühgeburten, 262 (9,3 %) Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht und 52 Säuglinge (1,8 %) mit angeborenen Anomalien. In der multivariablen Analyse wurde kein Zusammenhang zwischen Metronidazolbehandlung und, niedrigem Geburtsgewicht]), oder Behandlung im ersten Trimenon und angeborene Anomalien .Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Metronidazol während der ersten oder späteren Schwangerschaftstrimester und Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht oder angeborenen Anomalien.

EINLEITUNG

Metronidazol, ein Nitroimidazol-Derivat, ist eine empfohlene Behandlung während der Schwangerschaft bei bakterieller Vaginose (BV) und Infektionen mit Trichomonas vaginalis Frühgeburten wurden sowohl mit BV als auch mit T. vaginalis in Verbindung gebracht Einige Studien mit Frauen mit hohem Risiko deuten darauf hin, dass das Screening auf BV und die Behandlung mit oralem Metronidazol die Frühgeburtlichkeit reduzieren können Mehrere Studien mit Metronidazol bei Schwangeren aus anderen Gründen asymptomatische T. vaginalis-Infektion oder erhöhte fetale Fibronektinspiegel) haben jedoch erhöhte Frühgeburtenraten gezeigt gibt möglicherweise Bedenken unter Schwangerenpflegern hinsichtlich des theoretischen Potenzials für andere Nebenwirkungen nach einer Metronidazol-Behandlung. Metronidazol ist ein Medikament der FDA-Schwangerschaftskategorie B, was bedeutet, dass Tierstudien keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus ergeben haben, aber dass keine angemessenen, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt wurden. Es ist mutagen bei Bakterien und war krebserregend bei Ratten, die tägliche Nahrungsdosen zu sich nahmen .Frühere Studien an Menschen, die mit Metronidazol alor oder intravaginal behandelt wurden, haben jedoch keine Hinweise auf Karzinogenität der teratogene Wirkungen gezeigt. Dennoch können Bedenken hinsichtlich der Behandlung schwangerer Frauen mit Metronidazol bestehen bleiben. Eine Studie von 1999 über Anbieter von Schwangerschaftsvorsorge ergab, dass nur 12 % der Anbieter während des ersten Trimesters orales Metronidazol oder Clindamycin verschrieben haben .Das Ziel dieser Analyse war es, zu beurteilen, ob die Behandlung mit Metronidazol während der Schwangerschaft mit Frühgeburten, schweren angeborenen Anomalien oder niedrigem Geburtsgewicht in einer Kohorte von schwangeren Frauen und Einlingskindern in Syracuse, New York, verbunden war.

MATERIALEN UND METHODEN

Diese Analyse wurde anhand von Daten aus einer Kohortenstudie zur Behandlung von BV in der Schwangerschaft durchgeführt, um unerwünschte Geburtsergebnisse zu reduzieren .Die Methoden sind in einer früheren Veröffentlichung ausführlich beschrieben. Kurz gesagt, schwangere Frauen mit Wohnsitz in zentralen Postleitzahlen von Syracuse, die sich zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 31. März 2002 im großen Geburtskrankenhaus von Syracuse, NY, zur Entbindung vorstellten, kamen für die Studie infrage. Frauen, deren Horoskope abstrahiert waren und die eine Einlingsgeburt hatten ,wurden in diese Analyse eingeschlossen.

Schwangerschaftsvorsorge und Krankenhausakten der Mütter wurden überprüft, um festzustellen, ob eine Metronidazol-Behandlung stattgefunden hat. Wenn ein privater Anbieter keinen Zugriff auf die amtliche Vorsorgekartei erlaubte, wurde eine Zusammenfassung der Vorsorgekartei in der Krankenhauskartei verwendet (30 % der Mütter). Die Diagrammprüfer waren klinisches Personal des Geburtskrankenhauses, das zwei 3-stündige Schulungssitzungen erhielt und den Zweck der Studie nicht kannte.

Obwohl Frauen während der Schwangerschaft mehrmals behandelt werden konnten, wurde die Behandlung mit Metronidazol als das erste dokumentierte Auftreten einer Behandlung mit oralem oder intravenösem Metronidazol während der Schwangerschaft definiert. Intravaginale Dosen wurden ausgeschlossen, da die maximale Metronidazol-Serumkonzentration nach einer intravaginalen Dosis von 5 g von 0,75 % Metronidazol-Gel (37,5 mg Metronidazol) weniger als 2 % der nach einer oralen Dosis von 500 mg beträgt .Bakterielle Vaginose und anormale Flora wurden durch Gram-Färbung bestimmt, und Trichomoniasis wurde durch eine Feuchtpräparation oder -kultur bestimmt. Obwohl BV/anormale Flora mit verschiedenen Medikamenten und Formulierungen behandelt wurden, war Metronidazol das einzige Medikament, das für Trichomoniasis verschrieben wurde. Für die Analysen von Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht wurde die Metronidazol-Behandlung in jedem Trimester mit keiner Behandlung verglichen. Da zu erwarten ist, dass eine Anwendung im Zusammenhang mit angeborenen Anomalien im ersten Trimenon auftritt, wurde für diese Komponente der Analyse keine Metronidazol-Behandlung separat mit der Behandlung im ersten Trimenon und im zweiten oder dritten Trimenon zusammen verglichen.

Der primäre Endpunkt von Interesse war Frühgeburt (<37 abgeschlossene Schwangerschaftswochen bei der Geburt, mit Datierung basierend auf Ultraschall durchgeführt bei <24 Wochen). Weitere interessante Ergebnisse waren alle größeren angeborenen Anomalien und ein niedriges Geburtsgewicht (< 2.500 g). Gestationsalter und Geburtsgewicht wurden aus den Krankenakten der Mütter ermittelt. Angeborene Anomalien wurden aus elektronischen Geburtsurkunden, einer elektronischen Datenbank der Neugeborenen-Intensivstation und dem lokalen perinatalen Datensystem, das bei der Geburt gesammelte Informationen enthielt, festgestellt. Eine Anomalie, die in einer dieser Quellen aufgeführt war, wurde in die Datenbank aufgenommen. Wenn eine aufgeführte Anomalie von den Autoren nicht als schwerwiegende angeborene Anomalie angesehen wurde (z. B. Vitalfunktionen bei der Geburt, Erb-Lähmung), wurde die Anomalie ausgeschlossen. Angeborene Anomalien wurden in 9 Kategorien erfasst: Herz, Zentralnervensystem (ZNS), Chromosomen, Hals/Nasen-Ohren (HNO), Gastrointestinaltrakt (GI), Urogenitaltrakt (GU), Bewegungsapparat, Atemwege und Verschiedenes. Dieses Dokument enthält die größtmöglichen Details zu bestimmten Anomalien, die in der Datenbank bereitgestellt werden.

Statistische Analyse. Eine bivariate Analyse wurde verwendet, um die Beziehung zwischen Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht und angeborenen Anomalien und mehreren mütterlichen Merkmalen zu bewerten: Metronidazolbehandlung, Alter der Mutter, Rasse der Mutter, Alkoholkonsum und Rauchen. Bei Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht wurden auch der Bildungsstand, der Familienstand, frühere Frühgeburten und der Body-Mass-Index (BMI) vor der Schwangerschaft untersucht. Auf angeborene Anomalien untersuchten wir auch einen vorbestehenden Diabetes mellitus, Schwangerschaftsdiabetes und Alkoholkonsum. Die multivariable Analyse wurde unter Verwendung der logistischen Regression durchgeführt, um Variablen mit P-Werten von < 0,10 in der bivariaten Analyse anzupassen. Die Daten wurden unter Verwendung von SAS-Statistiksoftware  analysiert.

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ERGEBNISSE

Studienpopulation. Insgesamt 2.829 Singleton/Mutter-Paare hatten vollständige Informationen und wurden in diese Analyse eingeschlossen. 922 (32,6 %) Mütter wurden während der Schwangerschaft mit Metronidazol behandelt; insgesamt wurden 348 (12,3 %) im ersten Trimenon behandelt, 553 (19,5 %) im zweiten oder dritten Trimenon. Obwohl bei 1.067 Frauen BV/abnorme Flora und 162 Frauen mit Trichomoniasis (86 Koinfektionen) während der Schwangerschaft diagnostiziert wurden, fanden wir eine Dokumentation der Behandlung bei 789 bzw. 123 Frauen. Nach klinischer Indikation für die Erstbehandlung wurden 644 (69,8 %) wegen abnormaler Vaginalflora oder BV behandelt, 39 (4,2 %) wegen Trichomoniasis und 194 (21,0 %) wegen BV, abnormaler Flora oder Trichomoniasis, die im Pap-Abstrich festgestellt wurden. Bei der Erstbehandlung wurden unterschiedliche Dosierungen verwendet: 418 (45,4 %) Frauen wurden 500 mg zweimal täglich für 7 Tage verschrieben, 103 (11,1 %) wurden 250 mg dreimal täglich für 7 Tage verschrieben, 87 (9,4 %) der behandelten Frauen erhielten a 2-g-Dosis und bei 245 (26,6 %) wurde keine Dosis aufgezeichnet. Die meisten Mütter waren 18 bis 25 (48,2 %) oder 26 bis 35 (35,5 %) Jahre alt und schwarz (48,7 %) oder weiß (40,4 %). Insgesamt lag der Anteil der Mütter mit früherer Frühgeburt bei 11,2 %, bei vorbestehendem Diabetes bei 1,8 %, bei etwaigem Alkoholkonsum bei 1,8 % und bei etwaigem Rauchen bei 33,4 % .

  • In der bivariaten Analyse hatten Säuglinge eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für angeborene Anomalien, wenn sie von weißen Müttern oder nicht weißen, nicht schwarzen Müttern geboren wurden, im Vergleich zu schwarzen Müttern oder Müttern mit vorbestehender Diabetes. Angeborene Anomalien waren auch signifikant mit einem mütterlichen Alter über 35 Jahren assoziiert, verglichen mit einem mütterlichen Alter von 18 bis 25 Jahren.
  • In der multivariablen Analyse wurde nach Adjustierung für das Alter der Mutter, die ethnische Zugehörigkeit der Mutter und vorbestehenden Diabetes kein Zusammenhang zwischen angeborenen Anomalien und der Metronidazol-Behandlung im ersten Trimenon im Vergleich zur Behandlung im zweiten oder dritten Trimenon oder keiner oder im ersten Trimenon der Metronidazol-Behandlung gefunden im Vergleich zur Behandlung im zweiten oder dritten Trimester. In beiden Modellen blieben angeborene Anomalien signifikant mit dem mütterlichen Alter über 35 Jahren, weißer Rasse und anderen Rassen als weiß oder schwarz verbunden.

Beobachtungen beschreiben jede bekannte Anomalie unter den 52 Säuglingen mit angeborenen Anomalien. Es gab 4 Säuglinge mit Anomalien, deren Mütter im ersten Trimenon mit Metronidazol behandelt wurden. Die Mütter von zwei Säuglingen nahmen Metronidazol im Alter von 8 Wochen und 5 Tagen der Schwangerschaft ein. Diese Säuglinge hatten nicht die gleichen Anomalien; einer hatte einen Hydrozephalus, der andere hatte eine nicht näher bezeichnete GI-Anomalie. Die Mütter der anderen beiden Säuglinge wurden nach 5 Wochen 3 Tage und 12 Wochen 2 Tage der Schwangerschaft behandelt. Beide Säuglinge hatten einen angeborenen Herzfehler; der Säugling mit mütterlicher Behandlung nach 5 Wochen 3 Tagen hatte auch nicht näher bezeichnete HNO- und ZNS-Anomalien.

DISKUSSION

Bei den 2.829 Singleton/Mutter-Paaren in dieser Kohorte wurde kein Zusammenhang zwischen der Metronidazol-Behandlung während der Schwangerschaft und Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht oder angeborenen Anomalien gefunden. Metronidazol wird zur Behandlung von BV und T. vaginalis empfohlen. Diese Zustände wurden mit Frühgeburten in Verbindung gebracht. Während allgemein anerkannt ist, dass symptomatische BV und T. vaginalis bei schwangeren Frauen behandelt werden sollten, stellt die American Academy of Pediatrics auch fest, dass einige Experten ein Screening und eine orale Behandlung von BV bei asymptomatischen schwangeren Frauen mit hohem Risiko für Frühgeburten empfehlen . In dieser Kohorte kam es bei behandelten Frauen im Vergleich zu Frauen, die auf BV/anormale Flora gescreent, aber unbehandelt wurden, zu einer geringeren Frühgeburtlichkeit.

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die Metronidazol während der Schwangerschaft erhalten, ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt besteht. In einer Studie mit 617 Frauen gab es mehr Frühgeburten bei Frauen, die zwei 2-g-Dosen orales Metronidazol gegen eine asymptomatische T. vaginalis-Infektion erhielten, als bei Frauen in der Placebogruppe. In einer separaten Studie erhielten asymptomatische schwangere Frauen mit einem positiven zervikalen oder vaginalen fetalen Fibronektintest Metronidazol (250 mg 3-mal täglich) und Erythromycin (250 mg p.o. 4-mal täglich) oder Placebo. Unter den 76 Frauen mit vorangegangener spontaner Frühgeburt bestand ein erhöhtes Risiko einer erneuten Frühgeburt bei Frauen, denen Metronidazol ohne derzeit akzeptierte klinische Indikation verabreicht wurde. In anderen US-Studien und Studien, in denen Frauen für eine derzeit akzeptierte klinische Indikation wie BV mit Metronidazol behandelt wurden, wurde kein erhöhtes Risiko für Frühgeburten gefunden. Frauen in der in dieser Studie beschriebenen Kohorte wurden der Behandlung nicht randomisiert; sie erhielten auch Metronidazol für laborbestätigte klinische Indikationen.

Zwei Studien in Afrika haben auch ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Säuglingen von Müttern gezeigt, die während der Schwangerschaft Metronidazol erhalten haben. In einer südafrikanischen Studie wurden Erstgeborene oder Frauen mit einem früheren Abort in der Mitte des Trimesters oder einer Frühgeburt anhand klinischer Kriterien (pH > 4,7, Amingeruch, grauer Ausfluss, mehr als 20 % Hinweiszellen und weniger als 2+ Laktobazillen) mit BV diagnostiziert mikroskopische Untersuchung), die 2 Tage lang zweimal täglich mit 400 mg Metronidazol oral behandelt wurden, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt im Vergleich zu Frauen, die Vitamin C einnahmen. Uganda, Frauen mit T. vaginalis, die randomisiert wurden, um oral 1 g Azithromycin, 400 mg Cefixim und 2 g Metronidazol zu erhalten, hatten mehr Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht als Frauen, die Multivitamine einnahmen, hatten aber keine signifikant erhöhte Rate an Frühgeburten.

Obwohl Studien nicht gezeigt haben, dass Metronidazol beim Menschen krebserregend ist, wurde es als bakterielles Mutagen und Karzinogen bei Tieren dokumentiert. Beim Menschen passiert Metronidazol die Plazentaschranke. Daher besteht ein theoretisches Risiko für den Fötus, das Anbieter von Schwangerschaftsvorsorge bei therapeutischen Entscheidungen für schwangere Frauen berücksichtigen können. Eine Umfrage unter Geburtshelfern und Gynäkologen aus der Mitte der 1990er Jahre ergab, dass nur 1,5 % der Anbieter während des ersten Trimesters orales Metronidazol verordneten. Eine Umfrage aus dem Jahr 1999 ergab, dass 95 % der Anbieter von Schwangerschaftsvorsorge orales Metronidazol zur Behandlung nichtschwangerer Patientinnen mit symptomatischer BV verwendeten, aber 56 % verschrieben es schwangeren Patientinnen mit symptomatischer BV. Darüber hinaus verschrieben nur 12 % der Anbieter orales Metronidazol oder Clindamycin zur Behandlung von BV während des ersten Trimesters. Diese Studien deuten darauf hin, dass Anbieter immer noch theoretische Bedenken hinsichtlich der oralen Einnahme von Metronidazol haben. Anbieter haben jetzt die Möglichkeit, topisches Metronidazol zu wählen, obwohl in letzter Zeit keine Umfragen veröffentlicht wurden, um einen Vergleich mit der derzeitigen Praxis zu ermöglichen.

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Mehrere epidemiologische Studien und Metaanalysen haben keinen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Metronidazol während der Schwangerschaft und angeborenen Anomalien bei Säuglingen gezeigt. Fallberichte aus den 1980er Jahren dokumentieren Mittellinien-Gesichtsdefekte (Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und Holotelenzephalie) bei drei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft Metronidazol einnahmen. Diese Defekte treten normalerweise in den Monaten 2 bis 3 der Schwangerschaft auf. Eine ungarische Fall-Kontroll-Studie mit 30.000 schwangeren Frauen mit gesunden Säuglingen und 17.000 Frauen mit Säuglingen mit angeborenen Anomalien fand keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für angeborene Anomalien außer Lippen-Kiefer-Gaumenspalten nach einer Metronidazol-Behandlung im zweiten oder dritten Schwangerschaftsmonat. Die Autoren stellen fest, dass dies einen Anstieg von 0,03 Fällen pro 1.000 gegenüber der erwarteten Zahl (1 pro 1.000) von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten in Ungarn ohne Metronidazol-Behandlung darstellt. In dieser Kohorte fanden wir keine Säuglinge mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, deren Mütter mit Metronidazol behandelt wurden; zwei Säuglinge, deren Mütter nicht mit Metronidazol behandelt wurden, hatten Lippen-Kiefer-Gaumenspalten.

Zwei weitere große Studien fanden keinen Zusammenhang zwischen Metronidazol-Exposition und angeborenen Anomalien. Eine retrospektive Kohortenstudie von Medicaid-Aufzeichnungen von 104.339 Geburten aus Michigan ergab 63 angeborene Anomalien bei 1.083 Säuglingen von Müttern, die im ersten Trimester mit Metronidazol behandelt wurden. Eine dänische populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie fand keinen Zusammenhang mit angeborenen Anomalien bei Säuglingen von mit Metronidazol behandelten Müttern (26). Zwei kleinere Studien fanden ebenfalls keinen Zusammenhang; Eine retrospektive Kohortenstudie mit 1.387 schwangeren Frauen aus Tennessee fand keine übermäßigen angeborenen Anomalien bei Säuglingen von Frauen, die zwischen 30 Tagen vor und 120 Tagen nach ihrer letzten Menstruation ein Rezept für Metronidazol einnahmen, und eine Kohortenstudie in Israel fand 3 Anomalien unter 190 Säuglinge von Müttern, die im ersten Trimenon mit Metronidazol behandelt wurden, und 8 Anomalien bei 575 Säuglingen, deren Mütter kein Metronidazol einnahmen.Zusätzlich zu diesen Studien haben Metaanalysen die Behandlung mit Metronidazol im ersten Trimenon bewertet. Keiner von ihnen fand einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Metronidazol im ersten Trimenon und angeborenen Anomalien.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens könnten Fälle von Metronidazol-Behandlungen aufgetreten sein, die nicht in der Pränatalakte erfasst wurden, was zu einer Fehlklassifizierung geführt hätte. Schwangerschaftsergebnisse sind nicht für alle Frauen bekannt, die potenziell in diese Kohorte hätten aufgenommen werden können. Beispielsweise waren keine Daten zu spontanen oder elektiven Abtreibungen oder Totgeburten verfügbar, die nach der Entwicklung einer angeborenen Anomalie aufgetreten sein könnten. Diese Studie berichtet nur über angeborene Anomalien, die kurz nach der Geburt offensichtlich waren. Jede dieser Beschränkungen würde zu einer Verzerrung in Richtung Null führen. Schließlich gibt es aufgrund der geringen Stichprobengröße nur eine begrenzte Aussagekraft, um eine Veränderung des Anteils von Säuglingen mit angeborenen Anomalien zu erkennen.

Die Ergebnisse dieser Studie in Kombination mit anderen deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Metronidazol während der Schwangerschaft, die für derzeit akzeptierte klinische Indikationen in empfohlenen Dosen gegeben wird, nicht mit einem erhöhten Risiko für die untersuchten Nebenwirkungen verbunden ist. Es kann dennoch notwendig sein, Anbietern von Schwangerschaftsvorsorge Informationen über klare Indikationen für die Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft anzubieten. Wir schlagen vor, dass die Anbieter die aktuellen Empfehlungen der CDC STD-Behandlungsrichtlinien bezüglich der Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft befolgen.

Was ist das Arizona Living Well Institute?

Das Arizona Living Well Institute ist eine landesweite Zusammenarbeit von Einzelpersonen, Unternehmen und Organisationen, die sich der Entwicklung eines effizienten und effektiven Systems zur Durchführung der Healthy Living (CDSMP)-Workshops in ganz Arizona verschrieben haben, indem sie die Ausbildung von Führungskräften zentralisieren und die Durchführung von Selbstmanagement-Workshops koordinieren sowie die Verwaltung und Berichterstattung von Ergebnisdaten.

AZLWI Healthy LivingThe Institute wurde mit Zuschüssen von St. Luke’s Health Initiatives und dem Arizona Department of Health Services durch einen Zuschuss der Administration on Aging ins Leben gerufen.

Das Institut arbeitet derzeit mit dem Arizona Living Well Program des Arizona Department of Health Services zusammen, um Führungskräfte für die Healthy Living Workshops auszubilden und diese durchzuführen.

Aktuell am Institut:

Das Institut arbeitet derzeit mit dem Arizona Living Well Program des Gesundheitsministeriums von Arizona zusammen, um das Programm „Gesundes Leben: Selbstmanagement bei chronischen Erkrankungen“ im gesamten Bundesstaat Arizona durchzuführen. Healthy Living ist ein sechswöchiger Workshop, der von der Stanford University entwickelt wurde, um den Teilnehmern zu helfen, ihre laufenden Gesundheitsprobleme selbst zu bewältigen. Das Institut wird daran arbeiten, diejenigen in der Gemeinde, die an den Gesundes-Leben-Workshops interessiert sind, mit denen zusammenzubringen, die die Workshops durchführen. Wir arbeiten daran, die Bemühungen unserer Gemeinden in Arizona zu koordinieren, um das Leben von Erwachsenen mit chronischen Gesundheitsproblemen zu verbessern.

Derzeit arbeiten wir am Institut daran, Erwachsenen im ganzen Bundesstaat zu helfen, ihre anhaltenden Gesundheitszustände durch das Programm „Gesundes Leben: Selbstmanagement chronischer Erkrankungen“ (Gesundes Leben) zu bewältigen.