Als die COVID-19-Pandemie Anfang dieses Jahres Einzug hielt, hatte ein kleines Pharmaunternehmen außerhalb von Philadelphia Schwierigkeiten, eine Verbindung zu vermarkten, die Patienten helfen könnte, um ihr Leben zu kämpfen.

Paratek Pharmaceuticals hatte mehr als 20 Jahre damit verbracht, ein Antibiotikum namens Omadacyclin (Nuzyra) zu entwickeln und zu testen, das 2019 in den USA zur Verwendung gegen bakterielle Infektionen in den Handel kam. Obwohl Antibiotika das Virus, das COVID-19 verursacht, nicht bekämpfen können, entwickeln fast 15% der mit der Krankheit hospitalisierten Menschen bakterielle Pneumonien, von denen einige gegen vorhandene Antibiotika resistent sind.

Vor COVID-19 wurde geschätzt, dass die Antibiotikaresistenz jedes Jahr weltweit mindestens 700.000 Menschen tötet. Diese Zahl könnte jetzt steigen, da mehr Menschen mit der Viruserkrankung Antibiotika erhalten, um Sekundärinfektionen zu behandeln oder um zu verhindern, dass Infektionen durch ein Beatmungsgerät verursacht werden. Hier könnte ein Medikament wie Omadacyclin helfen – wenn es rechtzeitig an Menschen abgegeben werden kann, um Leben zu retten.

„COVID ist ein Weckruf“, sagt Evan Loh, Geschäftsführer von Paratek, das Büros in Pennsylvania und Boston, Massachusetts, hat. Diagnostika, Antikörper und Impfstoffe sind der Schlüssel zur Vorbereitung auf eine Pandemie. „Wir brauchen Antibiotika, um den Menschen die besten Chancen zu geben, diese bestimmte Infektion zu überleben.“ Arzneimittelhersteller, die Antibiotika herstellen, stehen jedoch vor einzigartigen Herausforderungen.

In einem bitteren Paradoxon haben Antibiotika das Wachstum der profitabelsten Pharmaunternehmen des 20. Jahrhunderts befeuert und sind eine der am dringendsten benötigten Wirkstoffklassen der Gesellschaft. Doch der Markt für sie ist kaputt. Seit fast zwei Jahrzehnten fliehen die großen Unternehmen, die einst die Entdeckung von Antibiotika dominierten, aus dem Geschäft und sagten, dass die Preise, die sie für diese lebensrettenden Medikamente verlangen können, zu niedrig sind, um die Kosten für ihre Entwicklung zu decken. Die meisten Unternehmen, die derzeit an Antibiotika arbeiten, sind kleine Biotechnologieunternehmen, von denen viele auf Kredit laufen und viele scheitern.

In den letzten zwei Jahren haben vier solcher Unternehmen Insolvenz angemeldet oder sich zum Verkauf angeboten, obwohl sie den gefährlichen, jahrzehntelangen Entwicklungs- und Testprozess überstanden haben, um ein neues Medikament zuzulassen. Als sie zusammenbrachen, nahmen Achaogen, Aradigm, Melinta Therapeutics und Tetraphase Pharmaceuticals den Verkehr aus dem Verkehr – oder reduzierten die Verfügbarkeit von 5 der 15 Antibiotika, die seit 2010 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurden, stark (siehe „Trimmen einer dünner werdenden Herde“) ‚).

Paratek hat bisher die Flut vermieden, die so viele andere durch eine Kombination aus konservativen Ausgaben, Erfahrung und Glück, einschließlich eines lukrativen Regierungsauftrags, der Ende letzten Jahres vergeben wurde, niedergeschlagen hat. Die Einnahmen von Omadacycline sind zwar stabil, haben jedoch das langfristige Überleben von Paratek noch nicht gesichert.

„Letztendlich muss Paratek noch ein Medikament verkaufen“, sagt David Shlaes, ein ehemaliger Pharma-Manager, der jetzt Berater und Autor für die Entwicklung von Antibiotika ist. „Und es ist überhaupt nicht klar, ob es in der Lage sein wird, so viel zu verkaufen, wie es verkaufen muss, um Gewinn zu erzielen.“

Kostspieliges Geschäft

Die Markteinführung eines neuen Antibiotikums ist eine Herkulesleistung. Laut der Weltgesundheitsorganisation werden wahrscheinlich nur etwa 14% der Antibiotika und Biologika in Phase-I-Studien die Zulassung erhalten. Ein Team von Wirtschaftswissenschaftlern schätzte1 im Jahr 2016, dass die Kosten für die erstmalige Erkennung eines Wirkstoffmoleküls bis zur FDA-Zulassung in den USA 1,4 Milliarden US-Dollar betrugen, wobei nach der Zulassung weitere Millionen für Marketing und Überwachung erforderlich sind. Wenn Unternehmen wie Eli Lilly oder Merck Mitte des 20. Jahrhunderts Antibiotika herstellten, konnten sich diese Kosten auf ihre vielen Geschäftsbereiche verteilen. Und als große Unternehmen wie früher kleinere kauften, deren neue Medikamente präklinisch vielversprechend waren, deckte der Kaufpreis alle Schulden ab, die den kleinen Unternehmen entstanden waren.

Diese Geschäftsmodelle existieren nicht mehr. Das Trio, das Paratek leitet, weiß das, weil alle drei Veteranen großer Unternehmen sind. Loh arbeitete bei Wyeth Pharmaceuticals in Philadelphia mit Adam Woodrow, Präsident und Chief Commercial Officer von Paratek, und mit Randy Brenner, Chief Development and Regulatory Officer, an dem erfolgreichen Antibiotikum Tigecyclin (Tygacil), das 2005 zugelassen wurde. (Wyeth verkaufte sein Antibiotika-Portfolio bei Pfizer im Jahr 2009.)

„Wenn Sie von einem großen zu einem kleinen Unternehmen wechseln, konzentrieren Sie sich auf Folgendes:‚ Wie stelle ich sicher, dass dieses Unternehmen überlebt? ‚“, Sagt Brenner, der zuvor auch bei Pfizer in New York City und bei Shire in Lexington, Massachusetts, gearbeitet hat. jetzt eine Tochtergesellschaft der Takeda Pharmaceutical Company in Tokio). „Größere Unternehmen müssen nicht so denken. Egal, was mit einem Produkt passiert, das Unternehmen überlebt. “

Tigecyclin basiert auf Tetracyclinen, einer der frühesten Klassen von Antibiotika; Sie wurden erstmals 1948 verwendet, nur sechs Jahre nach Penicillins Debüt. Im Laufe der Jahre kamen aufeinanderfolgende Generationen von Tetracyclinen auf den Markt und wurden durch Resistenzen untergraben. Die Struktur von Tigecyclin enthält Verbesserungen, mit denen diese Resistenzmechanismen vermieden werden können. Dies ist jedoch mit Kosten verbunden: Das Medikament kann nur intravenös verabreicht werden.

Dies war eine Einschränkung. Ein intravenöses Medikament wird normalerweise in Krankenhäusern und medizinischen Zentren verabreicht, was es sowohl teurer als auch für Patienten weniger zugänglich macht. Während der Entwicklung von Tigecyclin schlug der Arzt-Forscher Stuart Levy – einer der Giganten der US-amerikanischen Antibiotikaresistenzforschung an der Tufts University in Boston – vor, einen weiteren Tetracyclin-Verwandten zu formulieren, der auch in Pillenform verabreicht werden könnte. Zu diesem Zweck gründete er Paratek 1996 zusammen mit Walter Gilbert, einem Molekularbiologen an der Harvard University in Cambridge, Massachusetts, der 1980 einen Anteil am Nobelpreis für Chemie gewonnen hatte.

In den Anfangsjahren ging Paratek Partnerschaften mit größeren Unternehmen ein – dem deutschen Unternehmen Bayer, dann Merck, dann Novartis in Basel, Schweiz. Aber jeder Deal löste sich auf, als die Unternehmen ihren Fokus verlagerten oder regulatorische Änderungen Omadacyclin zu einer schlechten finanziellen Wette machten. Bis 2012, als Loh eingestellt wurde, hatte Paratek klinische Studien der Phasen I und II mit seiner Verbindung abgeschlossen und zahlreiche Daten zu ihrer Sicherheit gesammelt – aber es ging ihm das Geld aus. Loh reduzierte das Personal von ungefähr 34 auf 6 Personen und schloss das Forschungslabor, während das Führungsteam nach Geldern suchte. Neun Monate lang gingen sie ohne Gehälter.

„Ich hatte 18 Monate lang einen Insolvenzanwalt“, erinnert er sich. „Ich habe jede Woche mit ihm gesprochen. Soll ich am Montag die Türen öffnen? Hatte ich genug Geld dafür? “

Im Jahr 2014 ging Paratek in einem Manöver an die Börse, das als Reverse Merger bezeichnet wurde, und schloss sich zu einem US-amerikanischen Unternehmen namens Transcept Pharmaceuticals zusammen, das bereits an der NASDAQ-Börse notiert war, jedoch enttäuschende Verkäufe verzeichnete und mit einer Skeleton-Crew lief. Der Deal brachte Paratek 110 Millionen US-Dollar ein und ermöglichte es ihm, die Phase-III-Studien von Omadacycline zu starten und ein sorgfältiges Restaffing-Programm zu starten. Im Oktober 2018 genehmigte die FDA das Medikament in oralen und intravenösen Formulierungen gegen zwei Erkrankungen: komplizierte Hautinfektionen und ambulant erworbene bakterielle Pneumonie. Die 22-jährige Reise war vorbei – aber die Landschaft, in die Omadacyclin gelangen würde, war dennoch gefährlich.

Loh, ein Kardiologe, der Transplantationsprogramme an zwei akademischen medizinischen Zentren geleitet hatte, bevor er sich an die Pharmaindustrie wandte, wusste, dass das Medikament benötigt wurde. Aber er war sich bewusst, dass es nicht einfach sein würde.

„In einem Krankenhaus passiert nichts, was erfolgreich sein kann, wenn Sie kein Antibiotikum haben“, sagt er. „Sie können keine Operationen haben. Sie können keine Transplantationen durchführen. Sie können nichts tun. Wir haben ein Produkt, von dem wir glauben, dass es Leben rettet. Bis wir dies langfristig erfolgreich machen können, ist unsere Mission nicht erfüllt. “